Mutasi Gen Pada Kanker Payudara
1.
Gen apakah yang mengalami mutasi ?sebutkan
fungsi dari gen tersebut!
Terdapat
dua jenis kanker payudara, yaitu kanker payudara yang bersifat familial dan
kanker payudara sporadis. Dari total angka kejadian kanker payudara, 5 -10%
merupakan kanker payudara familial dan sisanya merupakan kanker payudara sporadis.
Kanker payudara familial disebabkan oleh mutasi dari beberapa gen. Gen
bermutasi pada jenis kanker familial diturunkan secara autosomal dominan,
seperti pada mutase BRCA1 dan BRCA2, sindrom Li-Fraumeni (p53), sindrom
Muir-Torre (hMLH1 dan hMSH2), penyakit Cowden (PTEN), dan sindrom Peutz-Jeghers
(STK11).
- BRCA1 dan BRCA2: Sebuah
analisis yang diterbitkan pada tahun 1990 memperlihatkan bahwa ada gen
pada kromosom 17 yang mengakibatkan kanker payudara dalam sebuah keluarga
dengan beberapa yang melibatkan payudara dan ovarium. Pemetaan genetik
selanjutnya dan studi kloning molekuler mengidentifikasikan adanya gen
(Kanker Payudara) BRCA1 pada tahun 1994. Identifikasi gen BRCA2 yaitu gen
kanker payudara lainnya ada pada kromosom 13, dilaporkan sekitar 1 tahun
kemudian. BRCA1 berperan dalam tiga hal: 1) aktivasi respons terhadap
kerusakan DNA, 2) aktivasi checkpoint siklus sel dan/atau 3) perbaikan
kerusakan DNA tipe double strand break (DSB). Jadi berperan agar sel yang
mengalami kerusakan DNA tidak berlanjut ke siklus pembelahan sel. Peran
BRCA2 terutama pada reparasi DNA dengan mekanisme rekombinasi homolog
(homologous recombinant [HR]).
- Gen P53 (protein 53kDa):
terletak di kromosom 17 pada regio p13.1, mengkodekan faktor transkripsi
p53, yang merupakan regulator kunci dari pos pemeriksaan Gl dari siklus
sel.
- Gen telangiectasia Ataksia
(ATM) bermutasi:Ataksia telangiectasia (AT) adalah gangguan resesif
autosomal yang ditandai dengan ataksia cerebellar, telangiektasis, cacat
imunitas, dan adanya kecenderungan untuk keganasan. Gen ATM mengkode
protein yang terlibat dalam kontrol siklus sel dan perbaikan DNA namun gen
tunggal pada 11q dapat menyebabkan penyakit.
- Gen PTEN: Mutasi
pada gen PTEN(fosfatase dan homologi TENsin) bertanggung jawab menyebabkan
penyakit Cowden, yang di samping kanker payudara tampak adanya beberapa
hamartomas di kulit dan saluran pencernaan. Gen PTEN, terletak pada kromosom
10Q, mengkode protein tirosin fosfatase dengan homologi tensin. Mutasi
somatik pada gen PTEN jarang terjadi pada kanker payudara.
2.
Jenis mutasi yang terjadi pada materi genetic pada penderita penyakit kanker
panyudara adalah
Jenis mutasi BRCA1 dan BRCA2
berpengaruh pada manifestasi klinis dan tingkat keparahan kanker payudara.
Mutasi gen BRCA1 dan
BRCA2
Peranan protein BRCA1 dan BRCA2
dalam perbaikan kerusakan DNA serta peranan penting dalam siklus sel agar sel
yang mengalami kerusakan DNA tidak melanjutkan diri ke fase siklus sel
selanjutnya. Mutasi yang bersifat melemahkan atau inaktivasi gen BRCA1 dan
BRCA2 ternyata juga mempunyai relevansi klinis terutama dengan keparahan
kondisi klinis. Sebagian jenis mutase penting tersebut adalah:
• Mutasi delesi baik pada gen BRCA1
maupun BRCA2 membuat penderita berisiko 4 kali untuk menderita kanker payudara
kontralateral.
• Mutasi delesi missense pada gen BRCA1 meningkatkan risiko 6 kali untuk
menderita kanker payudara kontralateral.
• Mutasi splice, frameshift,
nonsense pada BRCA1 meningkatkan risiko
4,2 kali menderita kanker payudara kontralateral.
• Mutasi splice, frameshift,
nonsense pada BRCA2 meningkatkan risiko
3,6 kali menderita kanker payudara kontralateral. Pemeriksaan biologi molekuler
untuk deteksi mutasi adalah pemeriksaan analisis sekuens yang dicocokkan dengan
gene bank.
3.Salah satu target aksi dari obat kanker pada
penderita kanker payudara yaitu
Trastuzumab
merupakan antibodi monoklonal yang menghambat reseptor HER2 (Human Epidermal
growth factor Receptor) pada
kanker payudara. Reseptor HER2 mampu untuk membentuk heterodimer. Bentuk
heterodimer tersebut merupakan hasil dari kombinasi antara reseptor HER2 dengan
berbagai reseptor lain dalam family HER, sehingga membentuk kompleks
reseptor heterodimer. Trastuzumab dikembangkan oleh perusahaan biotek Genentech
dan memperoleh persetujuan FDA pada bulan September 1998. Obat ini pertama kali
ditemukan oleh para ilmuwan termasuk Dr Axel Ullrich dan Dr H. Michael Shepard.
Di UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center.
Mekanisme
Kerja :
Kerja
Trastuzumab meliputi 3 hal, yaitu menghambat
transmisi sinyal growth
factormenuju nukleus,
keberadaan Trastuzumabmenginduksi
sel imun untuk segera melakukan apoptosis pada sel kanker, danmemaksimalkan pengobatan secara
kemoterapi. Trastuzumab
dapat berikatan dengan HER2 protein pada bagian ekstraseluler yang
mengakibatkan HER2 protein menjadi inaktif sehingga pertumbuhan tidak
terkontrol dari sel payudara terhenti. Trastuzumab bekerja dengan cara
mengurangi sinyal yang dimediasi HER2 melalui PI3K
(phosphatidylinositol 3-kinase) danMAPK(mitogen-activatedprotein kinase). Trastuzumab juga memiliki
kemampuan untuk menginduksi respon imun melalui mekanisme antibody-dependent cellularcytotoxicity (ADCC). Mekanisme ini dapat
menyebabkan peristiwa apoptosis sel kanker. Keunggulan mekanisme seperti inilah
yang diharapkan terjadi, karena selama ini obat kanker yang ada, menstimulasi
apoptosis tidak hanya pada sel yang terkena kanker namun juga sel normal.
4.Apakah yang dimaksud dengan
neoangiogenesis?
Neoangiogenesis
adalah mekanisme pada kanker yang memungkinkan penciptaan pembuluh darah baru
untuk memasok tumor kanker dan memastikan pertumbuhan mereka. Neoangiogenesis
telah baik ditunjukkan sebagai langkah penting pertumbuhan tumor, migrasi dan
metastasis. Neoangiogenesis hanya mengacu pada fenomena ini pada kanker, Karena
angiogenesis adalah mekanisme yang bertanggung jawab untuk pembentukan pembuluh
darah diseluruh tubuh manusia (kecuali pada tumor).
5.Apa
keterkaitan mutasi dengan kejadian kanker? Adakah struktur protein yang
berubah? Jika ada, efek yang terjadi seperti apa, jelaskan!
Mutasi
gen adalah berubahnya susunan gen kromosom yang mengakibatkan abnormalisasi
ekspresi gen yang selanjutnya menyebabkan aktivasi onkogen. Aktivasi onkogen
menyebabkan overekspresi beberapa protein seperti reseptor estrogen (ER) dan
c-erbB-2 (HER2) yang merupakan protein predisposisi kanker payudara. Kedua
protein tersebut berperan dalam proses metastasis.
Proses metastase kanker
payudara diinisiasi oleh adanya aktivasi atau overekspresi beberapa protein,
misalnya reseptor estrogen (ER) dan c-erbB-2 (HER2) yang merupakan protein
predisposisi kanker payudara. Kedua protein tersebut selain berperan dalam
metastasis, juga berperan dalam perkembangan kanker payudara (early cancer
development). Estrogen berikatan dengan reseptor estrogen (ER) membentuk
kompleks reseptor aktif dan mempengaruhi transkripsi gen yang mengatur
proliferasi sel. Estrogen dapat memacu ekspresi protein yang berperan dalam
cell cycle progression, seperti Cyclin D1, CDK4 (cyclin-dependent kinases4),
Cyclin E dan CDK2. Aktivasi reseptor estrogen juga berperan dalam aktivasi
beberapa onkoprotein seperti Ras, Myc, dan CycD1. Aktivasi protein ini
mengakibatkan adanya pertumbuhan berlebih melalui aktivasi onkoprotein yang
lain seperti PI3K, Akt, Raf dan ERK.
Kompleks estrogen dengan
reseptornya juga akan memacu transkripsi beberapa gen tumor suppressor, seperti
BRCA1, BRCA2, dan p53. Akan tetapi pada penderita kanker payudara (yang umumnya
telah lewat masa menopause) gen-gen tersebut telah mengalami perubahan akibat
dari hiperproliferasi sel-sel payudara selama perkembangannya sehingga tidak
berperan sebagaimana mestinya. Gen BRCA 1 terletak pada kromosom 17q21, terdiri
dari 22 ekson dan panjangnya kira-kira 100 kb. Gen ini merupakan tumor
suppresor gene. Resiko terjadinya kanker payudara karena mutasi gen ini sebesar
85 % dan pada wanita usia di bawah 50 tahun sebesar 50 %. Gen BRCA 2 mempunyai
ukuran 70 kb dan terdiri dari 27 ekson, terletak pada kromosom 13q12. Resiko
terjadinya kanker payudara karena mutasi pada gen ini sebesar 80-90 % pada
wanita. Gen p53 secara normal menyandi protein dengan berat molekul 53 kDa yang
terlibat dalam kontrol pertumbuhan sel. Terjadinya mutasi pada gen ini dapat
menyebabkan pertumbuhan sel menjadi tidak terkontrol. Hilangnya 4p, 4q dan 5q
pada BRCA1 serta 7p dan 17q24 pada BRCA2 dapat digunakan untuk membedakan
antara kanker payudara yang disebabkan faktor keturunan atau penyebab umum
lainnya. Mutasi pada BRCA1 adalah delesi ekson 11 sedangkan pada BRCA2 adalah
delesi ekson 12 dan 3.
DAFTAR PUSTAKA
1. Manuaba, TW. Panduan Penatalaksanaan Kanker Solid PERABOI.
Edisi ke-2. Jakarta: Sagung Seto, 2010; h.17-47.
2. Balmana J, Diez O,
Castiglione M. BRCA in Breast Cancer: ESMO Clinical Recommendations. Annals of Oncology. 2009; 20(4): 19–20,
2009.
3. I Dewa G , Dasar – dasar Kemoterapi, Onkologi Klinik,
UPF Badan FK UNAIR, RSUD Dr Sutomo, Surabaya.
4. wang, z,at.all,2013,Dietary
Compound Isoliquiritigenin Inhibits Breast Cancer Neoangiogenesis via
VEGF/VEGFR-2 Signaling Pathway. ISL
Inhibits Angiogenesis via VEGF/VEGFR-2 Journal, 8(7):1.
5. Philips RF dan
Perry PM. Familial Breast Cancer. Postgraduate
Medical Journal. 2011; 64:847-849.
6. Jatoi I dan
Anderson WF. Management of Women Who Have a Genetic Predispotition for Breast
Cancer. Journal of Surgical Clinic of
North America. 2008; 88:845-861.
7. Robson M dan Offit
K. Clinical Practice:Management of An Inherited Predisposition to Breast
Cancer. New England Journal of Medicine.
2007; 357(2): 154-162.
